阿尔茨海默病重新假设？双重朊蛋白病，带来治疗思路的重生

阿尔茨海默伤寒，就是我们常称的老年开放性痴呆，这是一个千亿级别的市场竞争，相当耐人寻味，而且已20年来，缺失外科手术开放性新药了（PS：国内外绿谷上市了一个新药）。尤其近来5年，大量基于Aβ，Tau抗肿瘤的创新药物，全部折戟沉沙，让人看到曙光！见新闻报道：屡败屡战的千亿级阿尔茨海默伤寒的药企和医学数据解读。不少人怀疑：不行传统对阿尔茨海默伤寒的观念与Aβ有关，不行真正必要是错的？

近来，诺奖Stanley B. Prusiner设计团队在《物理转化成医学》时代周刊上新华网[1]，以最新技术测定了百余份生命体人脑组织骸骨，发现阿尔茨海默伤寒（AD）病患脑组织内假定β牛奶都为亚基和tau亚基的感染开放性伤寒毒形式。而且寻常的是，年轻病患脑组织内的tau感染开放性伤寒毒低水平更高，40岁病患分之一是90岁病患脑组织内低水平的32倍！

如果AD是一种双重感染开放性亚基伤寒，伤寒理进展由感染开放性伤寒毒避免，牛奶亚基黑斑和天上经纤维聚合都只是感染开放性伤寒毒的“骸骨”，那么基本的外科手术探索毫无疑问将迎来一次天翻地覆的波动。

Stanley B. Prusiner

图源 | UCSF

在知道这个物理研究前，我们先为来知道知道感染开放性伤寒毒吧。

估计大家都还那时候当年那段谈牛色变的日子。疯牛伤寒之可怕，在于它超强的大肠杆菌感染压、顽强的生存压和难以测定的行动压。这几点从物理研究设计团队重新命名“感染开放性伤寒毒”这个后缀开始就没有点大波动。

作为灵魂物理界独树一帜的耐人寻味“生物”，感染开放性伤寒毒简直飞龙了。首先为它只是一团亚基，只凭自身就能让长三时间亚基伤寒变，完全轻蔑中都心法则；其次感染开放性伤寒毒不有点可能没用，它稳定得不有点可能用常规新方法摧毁，甚至还能在环境中都吸取；再次，测定它很困难，潜伏期觉得有点长三了。

1997年，Stanley B. Prusiner因对感染开放性伤寒毒和感染开放性亚基PrP的物理研究获取了诺贝尔生理学或物理学奖。PrP即是疯牛伤寒的主因，它惹来的其他疾伤寒还包括在其他动物中都的大肠杆菌感染开放性叶肉脑组织伤寒（TSEs），以及生命体中都的克雅氏伤寒（CJD）。

感染开放性伤寒毒避免的叶肉人脑组织

图源 | wiki

但Prusiner确信，PrP不可能不会是唯一的感染开放性伤寒毒，肯定还有其他的感染开放性伤寒毒和相应的疾伤寒假定。

比如知道，天上经退行开放性疾伤寒。

根据度量，感染开放性伤寒毒所指的是由宿主编码的亚基质的相同构象，仅有自我繁殖能压[2]。那天上经退行开放性疾伤寒显然很可疑了，无论是AD的Aβ和tau，还是帕金森伤寒的α-神经核亚基，不就是瞎卷曲、瞎转化、瞎没用亡脑组织蛋白这么个套路么。

事实上，显然有不少物理研究得出结论结果，Aβ和tau亚基可以在检验动物错综复杂相互大肠杆菌感染，所以物理研究设计团队们也把AD叫成感染开放性伤寒毒都为疾伤寒。不过也是因为只在检验室里见到大肠杆菌感染，现实中都没伤寒例，所以这个“都为”字坏省略。

医学确凿很快就来了。

2016年前后，两个科研院所设计团队分别发现，接受过硬脑组织膜移植版[3]和尸源生长三激素外科手术的病患，亡肩膀组织内显现出来了大量的Aβ凝固。是当年的外科手术，让他们被Aβ大肠杆菌感染了。

tau亚基

荧光染色真是生命体物理史上的了不起发明！！

图源 | wiki

Prusiner重申的假定是，Aβ和tau亚基实际上是两种感染开放性伤寒毒，AD是一种双重感染开放性亚基伤寒，只是这两种感染开放性伤寒毒侵略开放性不算强、繁殖相当慢，所以疾伤寒进展很相当慢罢了。

为了实验者这个假定，最准确的自然是同都为数值一下这俩“伤寒毒”的效价。挑在此前这是个不有点可能不会的妹子。在此前物理研究Aβ和tau亚基扩散都是用树突状，耗时很长三，可能不会得几个月。在这个时间尺度上，举例来说是不有点可能的。

这次，历史学者用了一种新技术，能够在蛋白中都进行统计分析，短短三天就可以测定出感染开放性伤寒毒低水平，使举例来说被选为可能不会。

这个新方法挺简洁的。先为给蛋白里的长三时间亚基接上红色荧光亚基，长三时间情形下卫生蛋白不会体现出均匀分布的淡红色，但经过感染开放性伤寒毒感染，亚基们就不会异变结团，显微镜下可以见到明亮的红色荧光斑。同都为举例来说光斑的原产，就可以数值出伤寒毒的社区活动强度了。

过程

卫生蛋白（左） 感染开放性伤寒毒蛋白（右方）

历史学者共拿下了一百多份人脑组织都为本，其中都10份认天上经系统设计疾伤寒失踪病患的空白解读，7份来自进行开放性核上开放性痉挛（PSP）病患，3份来自皮层上皮变开放性（CBD）病患，37份来自散发开放性AD病患，47份来自家系开放性发伤寒AD病患，3份来自脑组织牛奶都为血管伤寒（CAA）病患，8份来自多系统设计萎缩（MSA）病患。

这么知道伤寒名可能不会相当陌生，换个角度，PSP、CBD是tau亚基伤寒，CAA是Aβ伤寒，AD两种伤寒理亚基都有，MSA则是α-神经核亚基伤寒（α-Syn）。

把这些人脑组织都为本制成匀浆分别测定三种亚基感染开放性伤寒毒活开放性以后，结果倒认常融为一体的。该是tau亚基伤寒，那么就只有tau感染开放性伤寒毒活开放性；该是Aβ伤寒，就Aβ感染开放性伤寒毒密切关系；AD两种感染开放性伤寒毒都有，除MSA之外谁也不干α-Syn感染开放性伤寒毒的妹子。

PSP和CBD（蓝），散发AD（红），家系发伤寒AD两类各有不同性状（橙、深蓝），散发CAA（紫），家系发伤寒CAA（粉），解读（灰）

而且在安全检查其他干扰因素的时候，历史学者们发现了一个很寻常的事。AD病患脑组织内感染开放性伤寒毒的活开放性，和病患的年龄组是成反比的！也就是知道失踪年纪越大，感染开放性伤寒毒反而非常不密切关系。

左Aβ右方tau

历史学者也考虑到，这个差异可能不会和基因表达低水平本身也是有关的，所以又分别测定了Aβ和tau亚基的各种溶解、不溶解形式的低水平。

Aβ的两种短肽和未经歧化的APP亚基，虽然幅度有点大，但也是依然随年龄组上升急剧下降的。

Tau亚基就有意思了。

首先为，总的水溶开放性tau亚基低水平和年龄组没关系；其次，总不溶开放性tau亚基随年龄组上升上升；再次，tau感染开放性伤寒毒活开放性随年龄组上升急剧下降；再次，不溶开放性转录tau亚基（p-tau）——被确信与医学不堪重负程度有关——随年龄组上升急剧下降。

根据历史学者的数值，tau感染开放性伤寒毒和p-tau的核素大概是十年。举个范例，一个40岁伤寒亡的人，脑组织内tau感染开放性伤寒毒的低水平不会是90岁遇难者的32倍。

不溶解tau（上） p-tau（下）

这是啥意思呢？就是知道啊，疾伤寒进展这个事，跟感染开放性伤寒毒活开放性关系相当大，和累积了多少天上经纤维聚合可能不会没啥关系啊！

按这个道理，针对β牛奶亚基黑斑和天上经纤维聚合的外科手术就是……

把生命体的数据和人体内对比一下，结果也是很有意思的。历史学者记录了两种AD人体内模型的脑组织内情形，大略是这都为的：人体内6-9个月大时显现出来天上经伤寒理学患者，200-300天测定到感染开放性伤寒毒活开放性，390天左右方开始显现出来牛奶亚基黑斑，732自是感染开放性伤寒毒活开放性仍在增强。

就……我也不告诉知道啥。

总被AD震惊，觉得是我们对AD有点无知。不知道别的，物理研究得最深的这两种亚基，至今机制仍有争议，特别是Aβ的作用，众知道纷纭。有的历史学者确信，Aβ的溶解真正无关紧要；有的历史学者确信，水溶开放性Aβ较强一定的毒开放性；有的历史学者确信，Aβ缺陷在引发tau亚基的出错卷曲。

各有各的知道法，也各有各的支持依据。

那么我们能继续做的，也就是随时被精心策划观念的准备了。

答复法学争议的时候，Prusiner常引用天上经物理研究设计团队Bernard Katz的刚才：“却是物理研究设计团队，如果有得落选，宁愿用同事的也不用他的用法！”[4]

愿意你们也永远不要被度量。

编辑天上叨叨

我就在想啊，感染开放性伤寒毒这么牛逼，甚至能有伤寒亡动物→泥土→植物→其他动物这种扩散途径，一般般的理化先为决条件波动都没用不亡，你们知道再过个多少年，不会不不会泥土地下水大面积被感染开放性伤寒毒污染呢……想到了不少废土散文……

这就是另一个科幻残酷故事了

参考资料：

[1] Aoyagi A, Condello C, Stöhr J, et al. Aβ and tau prion-like activities decline with longevity in the Alzheimer’s disease human brain[J]. Science translational medicine, 2019, 11(490): eaat8462.